藥包材及輔料關(guān)聯(lián)審評問答

2016-11-12 蒲公英

來源：中國醫(yī)藥報

 

1、 輔料是美國生產(chǎn)的，沒有在國內(nèi)注冊過，具體該如何操作？提交什么材料？多久可以獲得批文？

答：按照《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》（以下簡稱“公告”）（2016年第134號）中第二條規(guī)定，在藥品注冊申請時對藥包材、藥用輔料實行關(guān)聯(lián)審評審批。也就是說，國家總局不再單獨(dú)受理藥用輔料的申報，只有使用該藥用輔料的藥品進(jìn)行注冊申報時，按照“公告”中規(guī)定的實施關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料范圍進(jìn)行審評審批，對于境內(nèi)上市或未上市制劑使用的藥用輔料，未獲得批準(zhǔn)證明文件或核準(zhǔn)編號的，應(yīng)按照“公告”第三條規(guī)定，對于符合申報要求的藥用輔料，應(yīng)按總局發(fā)布的“藥包材及藥用輔料申報資料要求”進(jìn)行資料填報，并按“公告”中藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批程序（試行）進(jìn)行申報。藥品生產(chǎn)申請獲得批準(zhǔn)后，關(guān)聯(lián)申報的藥用輔料不再核發(fā)批文，而是由總局藥審中心給予核準(zhǔn)編號。

 

2、在關(guān)聯(lián)審評審批實施的過渡期內(nèi)，新的藥物制劑在申請時，采用的是已獲得注冊證的藥包材和藥用輔料，若按照DMF資料要求準(zhǔn)備所有材料，是否可以優(yōu)先審評？

答：在目前實施的藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批管理制度中，尚未規(guī)定對藥用輔料進(jìn)行DMF資料備案相關(guān)管理要求，因此目前國家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)不單獨(dú)接受藥用輔料DMF申報資料。“公告”已由國家總局于2016年8月10日正式發(fā)布實施。“公告”實施后，目前已經(jīng)上市的藥品使用的藥用輔料，如果已獲得批準(zhǔn)文號，在其他同類制劑中使用時，如果在“公告”中規(guī)定的實施聯(lián)審評的藥用輔料范圍內(nèi)，特別是高風(fēng)險制劑用輔料以及國家總局根據(jù)需要特別要求監(jiān)管的藥用輔料，仍需進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評；如果不在“公告”中規(guī)定的實施關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料范圍，則無需進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評。（本期回答問題專家為國家藥典委員會業(yè)務(wù)綜合處副處長洪小栩）

 

3、已注冊藥品更換藥包材（供應(yīng)商）、增加備選藥包材（供應(yīng)商）如何申報？如何審評？

答：總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告（2016年第134號）中第五條，明確了藥品的藥物臨床試驗申請或生產(chǎn)申請，應(yīng)按照公告要求報送資料。已上市的藥品變更（更換或增加備選）藥包材，按照藥品注冊管理辦法的要求，應(yīng)遞交藥品的補(bǔ)充申請，而補(bǔ)充申請是否適用于發(fā)布的關(guān)聯(lián)審評公告范圍，待官方解讀。具體的變更申報要求，可以參照CDE發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》中對于變更藥包材Ⅰ、Ⅱ類以及Ⅲ類變更的不同情況開展研究驗證工作，并比關(guān)聯(lián)審評公告內(nèi)容附件1中關(guān)于高風(fēng)險藥包材和非高風(fēng)險藥包材的分類，綜合考慮企業(yè)變更藥包材的風(fēng)險等級和變更分類要求?？傮w上，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。

 

4、原進(jìn)口包材在進(jìn)口注冊證到期后，原用戶用何文件支持繼續(xù)使用？是否包材生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行資料備案申報即可？

答：此問題中描述的進(jìn)口包材注冊證有效期已屆滿的情況，可以參照總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告（2016年第134號）中第五條的規(guī)定。藥包材注冊證在2017年12月31日前到期，有效期延續(xù)至2017年12月31日。2017年12月31日之后，也可繼續(xù)在原藥品中使用。如果原藥品在2017年12月31日之前遞交其藥品延續(xù)注冊，有效期屆滿的藥包材注冊證可以作為證明文件；如果原藥品在2017年12月31日之后遞交其藥品延續(xù)注冊，依據(jù)公告可以繼續(xù)使用該藥包材，但屆時無該包材的證明文件可用。建議藥包材廠商在公告給予的2017年12月31日過渡期，考慮遞交有效期屆滿的包材品種的關(guān)聯(lián)審評資料。(本期問題由中國醫(yī)藥包裝協(xié)會專家解答)

 

5、藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評如何在時間上保持一致？

答：按照《公告》及《關(guān)聯(lián)審評程序》規(guī)定：藥包材在與藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請關(guān)聯(lián)申報時，藥包材生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)所關(guān)聯(lián)的藥品注冊申請的申請人、藥品名稱和受理號等信息填寫《藥包材申報表》，并向所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門如實提交申報資料。而藥品注冊申請人在提交藥品注冊申請時，在藥品注冊申請表中“藥包材來源”項目中應(yīng)注明全部關(guān)聯(lián)的藥包材的相關(guān)信息。從程序和時間上來說，必須是藥品注冊申請人先提交申請，獲取受理號后藥包材生產(chǎn)企業(yè)憑此受理號提交資料。因是分別提交資料，并可能在不同省局提交，帶來的潛在影響是藥品注冊申請人會更加擔(dān)心原輔材料供應(yīng)商提交資料的時間和質(zhì)量是否會影響藥品注冊申請，因此會更加傾向于選擇信用更好、服務(wù)質(zhì)量更好和產(chǎn)品質(zhì)量更好的藥包材生產(chǎn)企業(yè)，并可能會在雙方協(xié)議中涉及提交資料時限和質(zhì)量的要求。從技術(shù)要求來說，后續(xù)會公布具體的《申報資料要求》，藥品注冊申請人會根據(jù)風(fēng)險級別的要求選擇藥包材并提出相關(guān)要求，同時要求藥包材企業(yè)按規(guī)定提交相關(guān)信息和資料。

 

此外，涉及的資料（包括藥物、藥包材、原輔料等）在藥審中心匯總后才會啟動審評，且目前藥審中心內(nèi)部的具體審評程序還未公開，所以在申報資料的具體流轉(zhuǎn)、信息傳遞等方面，還不清晰。

 

6、 藥包材生產(chǎn)企業(yè)在藥包材情況發(fā)生變更時，有意隱瞞變更，到藥品出現(xiàn)質(zhì)量問題后才能被發(fā)現(xiàn)，有好辦法解決這個問題嗎？

答：《公告》中明確規(guī)定了藥包材生產(chǎn)企業(yè)及藥品注冊申請人的責(zé)任和義務(wù)，即藥包材、藥用輔料發(fā)生改變處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時，其生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動開展相應(yīng)的評估，及時通知藥品生產(chǎn)企業(yè)，并按要求向食品藥品監(jiān)督管理部門報送相關(guān)資料。藥品注冊申請人應(yīng)確保所使用藥包材符合藥用要求，并及時掌握藥包材的變更情況，并對變更帶來的影響進(jìn)行研究和評估，按照《藥品注冊管理辦法》等有關(guān)規(guī)定向食品藥品監(jiān)督管理部門提交相應(yīng)的補(bǔ)充申請。為了避免因供應(yīng)商問題對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，一方面藥品生產(chǎn)企業(yè)會更加傾向于選擇信用更好、服務(wù)質(zhì)量更好和產(chǎn)品質(zhì)量更好的藥包材生產(chǎn)企業(yè)；一方面會在雙方信息溝通方面建立機(jī)制，確保及時獲取變更信息；另外，會在雙方協(xié)議中提出對藥包材變更方面的要求。（本期答題專家為沈陽藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院副院長兼教務(wù)主任韓鵬）

 

7、藥包材企業(yè)的生產(chǎn)管理用什么標(biāo)準(zhǔn)去規(guī)范和監(jiān)管，會有具體指南嗎？

答：藥包材生產(chǎn)企業(yè)日常對生產(chǎn)的規(guī)范管理是保障藥包材產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性和可靠性的根本保障。藥包材、藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批制度的實施將進(jìn)一步強(qiáng)化藥品生產(chǎn)企業(yè)的主體責(zé)任。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對藥包材供應(yīng)商的審計，通過生產(chǎn)全過程控制保證產(chǎn)品質(zhì)量，降低潛在風(fēng)險。目前，我國藥品管理部門尚未發(fā)布強(qiáng)制性藥包材生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）的技術(shù)要求。當(dāng)前，對藥包材選擇和質(zhì)量上存在“重檢驗、輕管理；重結(jié)果、輕過程”的情況，在一定程度上忽視了藥包材生產(chǎn)過程對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。由于藥品使用的藥包材類別較多、原料不同、生產(chǎn)方式差異較大、完全統(tǒng)一模式的藥包材生產(chǎn)管理規(guī)范難以適應(yīng)不同種類藥包材生產(chǎn)的需要，因此，應(yīng)針對不同類別的藥包材制定相應(yīng)的生產(chǎn)管理規(guī)范，比如制定針對玻璃、橡膠類的GMP要求。本著穩(wěn)步推進(jìn)、逐步規(guī)范的原則，目前，國家藥典委員會已經(jīng)著手考慮指導(dǎo)相關(guān)行業(yè)協(xié)會，制定針對不同類別藥包材的GMP要求。最初，會以GMP行業(yè)技術(shù)指南的方式發(fā)布，作為藥包材生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)、制劑企業(yè)日常審計參照技術(shù)要求。經(jīng)過一段時間的實施和補(bǔ)充完善，技術(shù)要求成熟后，有關(guān)藥包材GMP技術(shù)要求可通過官方發(fā)布或認(rèn)可的方式發(fā)布，作為強(qiáng)制性實施技術(shù)要求。

 

8、如果藥品企業(yè)在注冊申請時藥包材和藥用輔料注冊證過期，藥包材和藥用輔料企業(yè)是否要提交關(guān)聯(lián)審評資料？

答：按“總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告”（以下簡稱“公告”）第五條規(guī)定：“已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料”。也就是說，藥包材批準(zhǔn)證明性文件有效期屆滿后，在2017年12月31日前無需進(jìn)行再注冊或提交關(guān)聯(lián)申報資料，仍可在原制劑中使用。至2018年1月1日后，如用于其他藥品的注冊申報，需要提交相關(guān)資料。（本期回答問題專家為國家藥典委員會業(yè)務(wù)綜合處副處長洪小栩）

 

9、 藥包材發(fā)生改變處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原材料來源等影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時,使用該藥包材的藥企如何申報？如何審評？

答：按照公告，各級食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊批準(zhǔn)證明文件。目前藥用輔料和藥包材的變更渠道尚不清晰，后續(xù)還會專門制定藥用輔料和藥包材的變更指導(dǎo)原則。如影響到原使用的制劑產(chǎn)品，可根據(jù)注冊管理辦法由制劑企業(yè)按照補(bǔ)充申請申報。

 

10、 藥包材企業(yè)生產(chǎn)新產(chǎn)品，是否必須通過藥企注冊新藥時的關(guān)聯(lián)申報才能進(jìn)行備案并獲得備案號？

答：按照公告，新輔料或新包材，均需按照“用到再報”的原則，與制劑產(chǎn)品進(jìn)行關(guān)聯(lián)申報，即憑制劑產(chǎn)品的受理號提交申報資料。因此需及早參與制劑產(chǎn)品的早期開發(fā)。

 

原進(jìn)口包材在進(jìn)口注冊證到期后，原用戶用何文件支持其繼續(xù)使用？包材生產(chǎn)企業(yè)是否對其進(jìn)行資料備案申報即可？

 

按照公告，已獲證的輔料不再進(jìn)行再注冊，有效期延至2017年12月31日，并且在原有制劑產(chǎn)品中使用時不受任何影響；2018年1月1日后，如使用在其他制劑產(chǎn)品中時，需按照新的申報資料要求與制劑產(chǎn)品關(guān)聯(lián)申報。（本期答題專家為沈陽藥科大學(xué)亦弘商學(xué)院副院長兼教務(wù)主任韓鵬）

 

11、 已受理臨床和已有臨床批件的生物制品制劑，使用了無注冊證輔料，報產(chǎn)時需要關(guān)聯(lián)審評嗎

答：根據(jù)總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告第三條，自本公告發(fā)布之日起，藥包材、藥用輔料應(yīng)按程序與藥品注冊申請關(guān)聯(lián)申報和審評審批，《藥包材及藥用輔料申報資料要求》另行公布。各級食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊批準(zhǔn)證明文件。生物制品企業(yè)在新產(chǎn)品中使用無注冊證輔料，必須按照規(guī)定進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評，提交審評資料。

 

12、2018年1月1日后藥品再注冊，仍然使用的原藥包材、輔料不涉及要求變更，需要關(guān)聯(lián)審評嗎？

答：根據(jù)總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告第五條，已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

 

批準(zhǔn)證明文件在2017年12月31日（含當(dāng)日）前到期的藥包材、藥用輔料，有效期延續(xù)至2017年12月31日。自2018年1月1日起，用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

 

在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續(xù)在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗申請或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

仍然使用原藥包材、輔料不涉及要求變更時，應(yīng)補(bǔ)充備案資料，獲取新備案號。（本期答題專家為中國藥科大學(xué)教授涂家生）

 

13、 新客戶購買老制劑，藥包材沒有注冊證如何辦理？藥品生產(chǎn)企業(yè)關(guān)聯(lián)審評時，是自己申報材料還是用藥包材企業(yè)在別的藥企申報的同品種數(shù)據(jù)即可？

答：國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告第五條明確規(guī)定，已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。包括關(guān)聯(lián)研究資料及須補(bǔ)充的藥包材資料。

 

新客戶購買制劑，制劑采用的藥包材沒有注冊證，應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定重新開展關(guān)聯(lián)審評。在關(guān)聯(lián)審評中可以采用已經(jīng)備案的包材申報的數(shù)據(jù)（應(yīng)有藥包材企業(yè)的授權(quán)信和符合相關(guān)法規(guī)），經(jīng)審評如果需要補(bǔ)充材料要進(jìn)行補(bǔ)充。

 

14、藥包材開展相容性試驗時需要先與制劑企業(yè)溝通確定品種后再開展試驗嗎？

答：藥包材企業(yè)應(yīng)協(xié)助制劑企業(yè)開展相容性試驗。按照總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告第三條規(guī)定，自公告發(fā)布之日起，藥包材、藥用輔料應(yīng)按程序與藥品注冊申請關(guān)聯(lián)申報和審評審批，《藥包材及藥用輔料申報資料要求》另行公布。各級食品藥品監(jiān)督管理部門不再單獨(dú)受理藥包材、藥用輔料注冊申請，不再單獨(dú)核發(fā)相關(guān)注冊批準(zhǔn)證明文件。

 

實施關(guān)聯(lián)審評后，制劑企業(yè)是質(zhì)量責(zé)任主體，在整個研發(fā)階段應(yīng)研究藥包材的適用性與藥物的相容性。（本期答題專家為中國藥科大學(xué)教授涂家生）

 

15、藥包材輔料注冊證在2018年1月1日后仍在有效期內(nèi)的，是否可代替核準(zhǔn)準(zhǔn)號或受理號？

答：根據(jù)《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》第五條，已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

　

批準(zhǔn)證明文件在2017年12月31日（含當(dāng)日）前到期的藥包材、藥用輔料，有效期延續(xù)至2017年12月31日。自2018年1月1日起，用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

 

在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續(xù)在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗申請或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

 

上述問題中的藥包材輔料注冊證在2018年1月1日后仍在有效期內(nèi)，在原產(chǎn)品中仍有效使用；用于新產(chǎn)品的按照公告要求報送相關(guān)資料?！?/p>

 

16、 藥包材輔料有沒有風(fēng)險等級劃分，不同風(fēng)險等級如何辦理變更？

答：根據(jù)《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告》第四條，藥包材、藥用輔料發(fā)生改變處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更時，其生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)主動開展相應(yīng)的評估，及時通知藥品生產(chǎn)企業(yè)，并按要求向食品藥品監(jiān)督管理部門報送相關(guān)資料。藥包材、藥用輔料變更的相關(guān)要求由國家食品藥品監(jiān)督管理總局另行制定。

 

藥包材輔料的風(fēng)險等級劃分以途徑為主，藥包材輔料企業(yè)發(fā)生認(rèn)何變更都應(yīng)該與生產(chǎn)企業(yè)及時溝通，藥品生產(chǎn)企業(yè)要根據(jù)影響產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險程度進(jìn)行自我評估，對高風(fēng)險變更申請變更。(本期答題專家為中國藥科大學(xué)教授涂家生)

 

17、 有一個藥品2017年6月注冊證到期,它使用的藥包材還在有效期內(nèi)。如果藥包材再注冊是否需要先備案，重新提交資料？提交的資料是否可以沿用藥包材原注冊證的資料？

答：按照總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告第五條規(guī)定，已批準(zhǔn)的藥包材、藥用輔料，其批準(zhǔn)證明文件在效期內(nèi)繼續(xù)有效。有效期屆滿后，可繼續(xù)在原藥品中使用。如用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

 

批準(zhǔn)證明文件在2017年12月31日（含當(dāng)日）前到期的藥包材、藥用輔料，有效期延續(xù)至2017年12月31日。自2018年1月1日起，用于其他藥品的藥物臨床試驗或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

 

在已上市藥品中歷史沿用的其他符合藥用要求的藥用輔料，可繼續(xù)在原藥品中沿用。但用于其他藥品的藥物臨床試驗申請或生產(chǎn)申請時，應(yīng)按本公告要求報送相關(guān)資料。

 

18、 生產(chǎn)企業(yè)提交藥品注冊申請，所使用的藥包材輔料如果在有效期內(nèi)是否還要提交資料？

答：按照藥包材輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項公告，藥品提交注冊申請所使用的藥包材輔料在2017年12月31日（含當(dāng)日）有效期內(nèi)可以直接使用。(本期答題專家為中國藥科大學(xué)教授涂家生)